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Un gran paso para la ciencia. Los antagonistas del Ácido Fólico y el origen del Metotrexato

En 1940 virtualmente todos los niños con cáncer, y en especial aquellos con leucemia, sobrevivían cuanto más unos meses después del diagnóstico.

Molécula de Metotrexato

El tratamiento que se tenía hasta entonces prácticamente no servía. El pesimismo invadía a la comunidad médica general, a excepción de unos cuantos entre los que estaba el patólogo Sidney Farber, de Boston, quien atendió la leucemia del niño Robert Sandler en 1947. 

Los gemelos Robert y Elliot Sandler habían nacido en Dorchester, Massachusetts, en 1945 sin complicaciones.Durante los dos primeros años devida ambos crecieron llenos de vitalidad pero, a principios del mes de agosto de 1947, uno de ellos, Robert, enfermó súbitamente. 

Tuvo fiebre acompañada de letargo, anorexia, vómitos y palidez generalizada. Sus padres, Solomon y Helen Sandler, lo llevaron al Hospital de Niños de Boston donde fue admitido el 26 de agosto de 1947. Ahí, los médicos que lo examinaron encontraron que además, presentaba crecimiento de ganglios linfáticos, bazo e hígado. Con los estudios de rayos X encontraron que diversos huesos estaban afectados y, en la muestra de sangre detectaron hemoglobina baja y conteo de leucocitos notablemente aumentado. 

El frotis de sangre fue analizado por el patólogo Sidney Farber, por aquel entonces jefe de la División de Laboratorios e Investigación del Children’s Medical Center. Al observar los preparados bajo su microscopio corroboró la presencia de células linfoides blásticas e hizo el diagnóstico de leucemia (linfoblástica aguda); hasta entonces ningún tratamiento había resultado eficaz. 

Una vez que le fue diagnosticada la leucemia por Farber, él mismo pensó en el tratamiento. 

Farber sabía que cuando se administraba ácido fólico a los pacientes con leucemia para tratar de corregir la anemia, estos desarrollaban una fase acelerada de leucemia. De esto dedujo que los antagonistas del ácido fólico pudieran tener un efecto antileucémico. Así, a su amigo el bioquímico nacido en India, Yellapragada Subbarao (o Subba Raw) (18451949), que trabajaba en los Lederle Laboratories en Nueva York y estudiaba también los efectos del ácido fólico, le pidió que sintetizara algunos antagonistas de este compuesto. 

Cronograma histórico del MTX

Subbarao había demostrado que los antifolatos interferían con el metabolismo del ácido fólico y que ello resultaba en la inhibición del crecimiento celular. 

Farber recibió, en el verano de 1947, desde Nueva York, un paquete con antifolatos y los probó en algunos animales; seleccionó el primer antifolato: el ácido amino pteroilglutámico que después se llamó aminopterina. 

Administró este compuesto por vía intramuscular a Robert Sandler el 6 de septiembre de 1947 (junto con otros 16 pacientes entre 1947 y 1948): primero 20 mg de aminopterina diariamente por dos meses, después 40 mg y así hasta llegar a 1 g. La respuesta inmediata no fue tan buena pero para diciembre la cuenta de leucocitos había bajado de 60 000 a 9 000. 

Robert volvió a caminar después de dos meses, ya no tenía dificultad para respirar y el bazo e hígado habían disminuido de tamaño. Por primera vez en la historia se había inducido la remisión en un paciente con leucemia que había ingresado al hospital unos meses antes, moribundo. 

Farber seleccionó a 5 de sus 16 pacientes y publicó sus resultados en el fascículo del 3 de junio de 1948 de la prestigiosa New England Journal of Medicine; se convirtió en un clásico en la historia de la medicina. En este manuscrito Farber manifestó que no había evidencia para sugerir la “curación” de la leucemia aguda en estos niños; sin embargo, indicó que se había generado una dirección para futuras investigaciones concernientes a la naturaleza y tratamiento de la leucemia aguda en niños. 

Este mismo año, la organización de caridad Variety Club of New England donó dinero para la fundación de la Children’s Cancer Research Foundation, precursora inmediata del DanaFarber Cancer Institute en Boston. Farber participó en diversos comités del NIH (National Health Institute), de la FDA (Food and Drug Administration) y del Instituto de las Fuerzas Armadas (AFIP). Durante 15 años fue miembro del Consejo Nacional de Asesoría de Cáncer y fundador y director del Comité Nacional de Quimioterapia contra el Cáncer, establecido en 1955. 

Murió el 30 de marzo de 1973 cuando estaba trabajando en su oficina del octavo piso del edificio de investigación. 

Sidney Farber es recordado, además de por sus importantes contribuciones a la medicina, por su gran generosidad y por la ayuda incondicional que prestaba a sus colaboradores, a los estudiantes de medicina y a sus pacientes. 

fuente: Ortiz Hidalgo C. Notas sobre la historia de la leucemia. Patología Rev Latinoam 2013;51(1):5869. 

En el contexto anterior, en 1950, el metotrexato (entonces conocido como ametopterina) un antimetabolito de la familia de los folatos y análogo de la
Datos y curiosidades del MTX
aminopterina, estaba siendo propuesto como un tratamiento para la leucemia. Los estudios en animales publicados en 1956 mostraron que el índice terapéutico de metotrexato era mejor que el de aminopterina y el uso clínico de aminopterina así fue abandonado en favor de metotrexato. 

Ha sido empleado contra numerosas enfermedades malignas, incluyendo osteosarcomas, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoides) y neoplasias de cabeza y de cuello. El metotrexato es uno de los pocos fármacos que puede ser administrado intratecalmente en los casos de metástasis que afectan el sistema nervioso central. 

El metotrexato (MTX) también posee efectos inmunosupresores y es utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, en la prevención de la enfermedad injerto contra huésped y en otras enfermedades autoinmunes como la psoriasis.